La esteatohepatitis se define como la complicación necroinflamatoria de una esteatosis hepática persistente, constituyendo así la principal vía por la cual la esteatosis hepática puede progresar al desarrollo de cirrosis.
Investigadores estudiaron a una serie de pacientes que no tomaban alcohol y presentaban una enfermedad hepática caracterizada por la presencia de esteatosis indistinguible de la que se veía en pacientes alcohólicos. Un hecho interesante fue que un número significativo de estos casos presentaba signos histológicos de inflamación caracterizados por la infiltración de neutrófilos y linfocitos tanto a nivel lobulillar como portal, lo que motivó que los investigadores acuñaran el término esteatohepatitis no alcohólica para los casos de esteatosis hepática con signos inflamatorios en pacientes no alcohólicos.
La patogenia de la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) sigue siendo un tema de gran controversia y aunque se reconocen algunas lagunas en su conocimiento, la teoría patogénica actualmente más aceptada es la del doble impacto basada en el modelo propuesto por Cristopher P. Day y Oliver W. James en 1998, quienes consideran que el primer impacto sería el acumulo de grasa o esteatosis en el interior de los hepatocitos.
Este acumulo hepatocelular de ácidos grasos y triglicéridos se produciría por un trastorno en la homeostasis del metabolismo de las grasas que podría tener múltiples causas, pero hoy se cree que una de las fundamentales sería una alteración de la respuesta celular tanto del adipocito como del hepatocito, a la insulina. El acumulo de grasa en los hepatocitos produciría una situación de estrés oxidativo en las células hepáticas, que inicialmente sería compensado al activarse las defensas antioxidantes de la célula, pero si esta situación se prolongase, los hepatocitos serían vulnerables a un segundo impacto.
Un exceso de radicales libres de oxígeno generado por una situación de estrés oxidativo crónico, activaría la peroxidación lipídica de las membranas celulares, lo que estimularía la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) por los hepatocitos y las células de Kupffer. Esta citocina proinflamatoria es capaz de inducir directamente la muerte celular al activar la vía de las caspasas y de generar grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, al alterar la cadena respiratoria mitocondrial.
La acción conjunta de estos efectos deletéreos denominado segundo impacto, sobre unos hepatocitos vulnerables, explicaría la aparición de fenómenos necroinflamatorios en el hígado y la consiguiente fibrosis. Este modelo patogénico que implica directamente al TNF-α y que se apoya sustancialmente en resultados provenientes de modelos animales, se ha visto reforzado por datos de un estudio en pacientes con EHNA, en los que se han encontrado niveles intrahepáticos aumentados de esta citoquina proinflamatoria, fundamentalmente en aquellos casos con mayor índice de actividad inflamatoria y fibrótica1,2.
Se sabe que el tejido adiposo visceral (básicamente el mesentérico y el del omento) es metabólicamente más activo que el subcutáneo y con una mayor respuesta a los estímulos adrenérgicos, al liberar una gran cantidad de ácidos grasos libres al torrente sanguíneo.
Los Hepatocitos representan alrededor de 2/3 partes del total de las células hepáticas, el restante incluye las células epiteliales biliares, células endoteliales sinusoidales, células de Kupffer (macrófagos residentes), células estrelladas, células dendríticas y diversos tipos de linfocitos.
En el hígado, este exceso de ácidos grasos libres va a estar involucrado con la hipertrigliceridemia y el aumento de la apolipoproteína B. También el aumento de la entrada en el hígado de ácidos grasos libres va a producir cambios importantes en el metabolismo glucídico, en el sentido de incrementar la glucogénesis hepática y dificultar la depuración hepática de insulina.
Por otra parte, el aumento del aporte de ácidos grasos libres en el músculo tiene también un efecto tóxico sobre el miocito, al producir resistencia a la acción de la insulina, la cual junto con la disminución de la depuración hepática de insulina, es la responsable de la hiperinsulinemia. Pero además de los ácidos grasos libres, el adipocito produce una gran cantidad de citocinas (Interleucina 1, interleucina 6, proteínas C reactiva, y TNF-α) que intervienen modulando la respuesta inflamatoria y la sensibilidad a la insulina, entre otros procesos. Tal es el caso de la adiponectina, de gran importancia en las relaciones entre obesidad y diabetes mellitus de tipo 2 (DM2). Las citocinas inflamatorias intervienen en personas obesas, de éstas, la interleucina 6 (IL-6) que se produce en mayor concentración en la grasa abdominal (produce 3 veces más IL-6 que la grasa subcutánea), favorece la resistencia a la insulina. Incluso en aquellos pacientes que han sido sometidos a cirugía bariátrica, se observa disminución del peso corporal y en la concentración de IL-6.
Por otro lado, la interleucina 10 (IL-10) que se considera una citocina antiinflamatoria, se encuentra disminuida en paciente con DM2, alteración también asociada a la presencia de síndrome metabólico y por ende se relaciona de forma directa con la sensibilidad a la insulina3,4.
El incremento de la liberación de ácidos grasos libres a la circulación portal es el causante a nivel hepático del aumento de los triglicéridos y apolipoproteína B, de la disminución de la depuración hepática de insulina y del incremento de la glucogénesis hepática. A su vez, el exceso de tejido adiposo visceral se traduce en un aumento de adipocinas y factores proinflamatorios, tales como el activador de la inhibición del plasminógeno 1 (PAI-1), TNF-α y la IL-6, así como en una disminución de los niveles plasmáticos de adiponectina, lo que parece ser un factor clave para explicar tanto la resistencia a la insulina como los procesos aterógenos en el endotelio vascular.
Todas estas alteraciones metabólicas tienen repercusiones desfavorables tanto en el músculo esquelético como en el endotelio vascular. En el músculo, el aumento del aporte de ácidos grasos libres tiene un efecto tóxico sobre la fibra muscular y disminuye la sensibilidad a la insulina, a través de un bloqueo de la formación de los sustratos insulina/receptor. El resultado final es la disminución de la traslocación de los transportadores de glucosa (GLUT-4) a la membrana celular, y por lo tanto, resistencia a la insulina. Es probable que la disminución de la adiponectina contribuya también a la baja de sensibilidad a la insulina en el músculo. En el endotelio vascular, la acción de las citocinas proinflamatorias y de la propia adiponectina, conduce a la disfunción endotelial, a la alteración de la fibrinólisis, y en definitiva, a la formación de la placa aterosclerótica5.
REFERENCIAS:
- Torres D, Harrison S. Diagnosis and Therapy of Nonalcoholic Steatohepatitis, Gastroenterology; 2008;134:1682–1698.
- Tilg H, Hotamisligil G. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Cytokine-Adipokine Interplay and Regulation of Insulin Resistance, Gastroenterology; 2006; 131:934–945.
- Widhalm H, Ghods E. Nonalcoholic fatty liver disease: a challenge for pediatricians, International Journal of Obesity (2010) 34, 1451–146.
- Parekh S, Anania F. Abnormal Lipid and Glucose Metabolism in Obesity: Implications for Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Gastroenterology; 2007; 132:2191–2207.
- Kotronen A, Peltonen M, Hakkarainen A. Prediction of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Liver Fat Using Metabolic and Genetic Factors, Gastroenterology 2009;137:865–872.